JAMA-脓毒症重症成人患者的液体治疗

  液体治疗是治疗危重脓毒症患者的重要组成部分。尽管脓毒症患者的最佳液体管理仍不确定，但临床医生应考虑危重疾病各阶段液体管理的风险和益处，避开使用羟乙基淀粉，并促进急性呼吸窘迫综合征恢复期患者的液体排出。

  负责维持血管内容量、静脉回流、心输出量和组织灌注的多种生理途径被脓毒症破坏。液体流失，加上静脉顺应性的增加和静脉阻力的降低，减少了脓毒症的有效血管内容量，这可能会减少静脉回流、心脏输出和组织灌注。静脉（IV）输液治疗能增加血管内的血容量、返回心脏的静脉血量、心输出量和输送到组织的氧气量（图1）。输液后动脉压力的变化取决于动脉弹性。当动脉僵硬和不顺应（高弹性）时，与动脉灵活和顺应时相比，液体的注入会使血压升高更多。因此，输液能增加病人的心输出量而不增加血压。

  A，在经典的三室模型中，静脉注射的液体从血浆分布到间质，再从间质分布到细胞。过滤后的液体主要是通过淋巴系统返回血浆，并由尿液排出。液体的成分（即胶体与晶体）和给药的特点（如容量和速度）影响其从血浆进入间质和细胞的运动。B，在经典的心脏生理学的Frank-Starling模型中，当静脉输液增加血管内容积时，右心室的血容量会增加。如果心脏处于曲线的上升部分，心室充盈的增加会增加心输出量。如果心脏在曲线上进一步向右，进一步输液可能不会增加心输出量。心输出量的增加是否会增加动脉血压取决于心脏弹性。

  给予的液体最初分布到血管内，然后分布到间质和细胞内。流入间质隔室的液体主要是通过淋巴系统重新吸收进入循环。血清渗透压、内皮完整性、毛细血管静水压、液体输注速度和容量以及其他因素影响液体分布。虽然血流动力学改善（例如，增加心输出量、增加动脉血压和改善组织灌注）可以在初始液体治疗期间发生，但过度给予液体会导致液体外渗和间质水肿，尤其是在脓毒症中。脓毒症中血管内皮和内皮糖萼的损伤可能会增加液体外渗（图 1）。静脉压升高引起的组织水肿与器官功能障碍和潜在并发症如腹内高压和筋膜室综合征有关。液体治疗应个体化，以最大限度地提高早期效益，同时最大限度地减少不良反应。

  危重病人主要以4种形式接受静脉输液：液体挑战、液体快速输注、维持或替代液体或作为肠外营养的一部分，以及药物稀释剂或载体。输液挑战是在短时间内（如10分钟）给予少量的静脉输液（如250毫升），目的是评估病人对输液的生理反应，如心输出量、心率、动脉血压或尿量的变化。快速输液是在相对较短的时间内（如15分钟）给予较大体积的静脉输液（如500毫升或1000毫升），目的是增加血管内容量。维持或替代液体是在较长的时间内（如数小时至数天）以较低的速度进行静脉输液，目的是提供日常所需的水、电解质、营养和补充测量的损失（如尿液、胃肠道、引流）。危重病人还接受大量的静脉输液作为药物稀释剂或载体，其目的是为了方便用药。给予的液体累积往往是一个意想不到的不利影响。

  评估要不要静脉输液需要评估患者的病史、体格检查、实验室评估和影像诊断（即评估肺水肿的胸片或评估休克病因的床旁超声）。评估血管内容量状态和对静脉输液的预期反应可能是一个挑战。因为低灌注的标志物（例如，精神情况改变、低动脉压、皮肤花斑、毛细血管再充盈时间慢、尿量少、乳酸增加）并不是低血容量的特异性指标，必须结合病人的临床情况来考虑，而不是作为液体治疗的独立指征。

  科学调查已经开发并验证了客观的测量方法，以预测患者在输液前对静脉输液的生理反应。每项措施都对心脏前负荷做评估，以便在给病人输液前区分哪些病人的静脉输液会增加每搏量（和心输出量[称为液体反应]），哪些病人的静脉输液不会增加每搏量（和心输出量[称为液体无反应]）。大约57%的败血症患者在发病时对液体有反应。在接受控制性机械通气时脉搏压力或每搏量变化较小的患者，或在被动抬腿动作后心输出量不增加的患者（表1）可被视为对液体无反应。这些病人不会对液体注射作出反应而增加心输出量。动态测量，如被动抬腿或脉压变化，可能比静态测量（如测量中心静脉压）更准确地识别出有液体反应的病人。被动抬腿时心输出量的增加可确定心输出量会因输液而增加的患者（阳性似然比，11 [95% CI,7.6-17]；特异性，92%）。被动抬腿时心输出量没有增加可确定心输出量不会因输液而增加的患者（阴性似然比，0.13 [95% CI,0.07-0.22] ；敏感性88%）。

  对于容量反应性的每项测量，存在测量无效或不可靠的情况（表 1）。技术和操作员相关因素也可能会影响准确性和解释。临床医生能够准确的通过患者特征和资源可用性选择最合适的方法来评估容量反应性。尽管对预计对输液无反应的患者停止输液治疗并对预计对输液有反应的患者输液是合乎逻辑的，但基本上没有数据表明这种方法是否能改善患者的预后。在没有低灌注的情况下，当液体反应性被视为一个独立因素时，它不是需要液体治疗的标志。

  床旁超声是指由床边临床医生进行的定向超声检查，以评估特定的危及到生命的异常或诊断信息。床旁超声可以评估休克的病因并预测液体反应性；它有助于心脏功能的连续评估，表征前负荷反应性（例如，评估被动抬腿期间每搏输出量的变化），并评估患者的液体积聚并发症（例如，评估输液前的肺水肿）。

  评估下腔静脉直径结合肝脏和肾脏的静脉血流模式可以识别组织水肿并告知继续或停止液体治疗的决定。血流模式的异常可以区分简单的液体蓄积与全身静脉压增加引起的器官功能障碍。床旁超声可能会受到操作者经验和可变性、自主呼吸和正压通气之间评估变化以及其他技术限制的限制。

  除了由液体反应性指导的液体治疗外，还提出了危重病人过程中液体治疗的其他终点，如乳酸、毛细血管再充盈时间和中心静脉饱和度（表2）。尽管进行了大量研究，但危重病人液体治疗的最佳结果仍不确定。血压正常化已不再被认为是复苏的充分目标。临床医生应该为每个病人选择多个治疗目标，如毛细血管再充盈时间正常化、乳酸清除率和尿量正常化。

  脓毒症的液体治疗发生在危重病的4个阶段：复苏、优化、稳定和撤退。每个阶段的治疗都与病人的独立临床状态、液体治疗的目标、执行的评估和提供的干预措施有关（图2和表3）。这些阶段强调了液体治疗的方法在病人的危急病情和恢复期间的变化。这个概念框架从最初的快速抢救开始，通过优化器官和组织的灌注，然后是生理稳定阶段，最后是器官功能障碍的恢复阶段，通常以促进液体排出为特征。

  在复苏阶段，治疗目标是快速逆转灌注不足，伴或不伴低血压，给予液体推注（并经常给予血管加压药）。在液体复苏之前，应确定脓毒症诊断和灌注不足的证据。低灌注的证据包括意识水平改变、低动脉血压（通常定义为平均动脉压 65 mm Hg）、尿量减少（ 0.5 mL/kg/h）、网状花斑、毛细血管再充盈时间延长（≥ 3 秒）和血清乳酸升高（ 2 mmol/L）（表 2）。

  液体反应性的评估和血流动力学异常原因的诊断评估发生在复苏阶段。在复苏阶段，液体治疗通常持续到患者的平均动脉压不再随着静脉输液增加、达到复苏目标、患者的状况不再立即危及到生命或出现液体治疗并发症（例如 ，恶化低氧血症）。

  脓毒症诊断后立即进行早期液体治疗的证据有限。一项针对 3141 名出现急性感染的儿童（中位年龄，2 岁）的随机对照试验报告称，与未静脉推注液体相比，随机接受 0.9% 生理盐水或白蛋白静脉推注液体的患者死亡率更高。死亡率 白蛋白组为 12.0%，0.9% 生理盐水组为 12.2%，未接受静脉输液组为 8.7% (P = .004)。一项管理数据分析报告说，坚持 3 小时的脓毒症集束化管理（血培养 、抗生素和乳酸测量）与较低的死亡率相关（在 49 331 名患者中，完成 3 小时集束化的时间越长，院内死亡率越高；比值比，每小时 1.04 [95% CI，1.02- 1.05]；P .001）；然而，完成初始液体推注的时间与较低的死亡率无关（比值比，每小时 1.01 [95% CI，0.99-1.02]；P = .21）。复苏阶段的最佳液体治疗已由 RCT 形成，以定义早期目标导向治疗 (EGDT)。EGDT 定义为管理脓毒症引起的灌注不足的特定方法，包括静脉推注液体以达到 8 至 12 mm Hg 的中心静脉压，血管加压药以达到 65 至 90 mm Hg 的平均动脉血压，以及 红细胞输注和/或正性肌力药以达到至少 70% 的中心静脉血氧饱和度。在一项针对城市急诊科 263 名脓毒症引起的低灌注患者的随机对照试验中，26 与对照组相比，EGDT 降低了医院死亡率（30.5% 对 46.5%；P =.009）。然而，在个体患者水平的荟萃分析中， 分析结合了 3 项后续国际随机对照试验（138 家医院的 3723 名患者）的结果，这些患者已经接受了初始液体治疗，与常规治疗相比，EGDT 与 90 天死亡率的改善无关（EGDT，24.9% vs 常规治疗，25.4%） %；P = .68）。尚不清楚包括液体治疗和其他脓毒症干预措施在内的集束化护理是否能改善结局。一项开放标签 RCT 在 1563 名脓毒症引起的低血压患者中比较了限制性液体治疗与自由性液体治疗，这些患者在入组前平均接受了 2 升液体。47 仅针对选定的适应症给予额外的液体。在宽松组中，低血压通过输液治疗，并且仅针对特定适应症使用血管加压药。前 24 小时内接受的静脉输液量中位数在限制组为 1.2 L，在自由组为 3.4 L。第 90 天出院前的全因死亡率在限制性液体组 (14.0%) 和自由性液体组 (14.9%) 之间没有显着差异 (P = .61)。低收入和中等收入国家的随机对照试验比较了因感染从而引起灌注不足的急性病儿童和成人静脉输液与不输液的效果。一项针对赞比亚 209 名脓毒症成人患者的随机对照试验报告称，作为 EGDT 方案的一部分，随机接受静脉输液与血管加压药的患者死亡率明显高于常规治疗（48.1% 对 33.0%）（P = .03）。424 项随机对照试验 5 个国家（阿根廷、智利、哥伦比亚、厄瓜多尔和乌拉圭）的早期感染性休克患者比较了使用乳酸水平与毛细血管再充盈时间来指导液体治疗，发现两组之间第 28 天的死亡率没有统计学显著差异（34.9 毛细血管再充盈时间组的百分比与乳酸清除组的 43.4% 相比（P = .06）。然而，二次贝叶斯分析表明毛细血管再充盈时间引导的复苏可能有益（28 天或更长时间的比值比 tality，0.65 [95% 可信区间，0.43-0.96]；获益概率为 98%）这些根据结果得出，对于已经接受了1至3升液体的脓毒症患者，以中心静脉压、平均动脉压和中心静脉血氧饱和度为目标的早期目标导向治疗可能不会改善预后，而优先增加输液的方法和优先使用血管收缩药的方法的预后可能相似。

  优化阶段的目标是实现器官和组织的灌注，而稳定阶段的目标是维持平衡和促进器官功能障碍的解决。很少有RCT研究这些阶段的液体治疗。CLASSIC试验46比较了1554名重症成人初始复苏后的限制性与标准的液体管理。研究者假设，更严格的方法，只对有严重灌注不足标志的患者进行液体补充，将通过避免不必要的液体积累来改善90天的死亡率。在限制性策略中，只有在乳酸水平超过4mmol/L、平均动脉压低于50mmHg、花斑超过膝盖骨边缘或在随机化后的头2小时内利尿量低于0.1ml/kg/h的情况下才允许输液，与自由组相比，在进入ICU的第5天，静脉输液量减少了1627ml，在自由组中，只要患者的血流动力学得到一定的改善就可以输液。在90天的随访中，各组之间的死亡率没有差异（限制型[42.3%]与标准型[42.1%]；P=0.96）。次要结果，包括肾脏损伤；脑部、心肌、肠道或肢体缺血；以及活着和离开医院的天数，在各组之间相似。各项试验在限制性或自由性液体管理的定义、低灌注的标志物以及液体治疗的适应症方面存在一定的差异，因此很难为危重病人的液体治疗制定单一的最佳方法。一个合理的方法是将液体管理限制在患者低灌注的客观标志物和液体反应性上.

  撤退是液体治疗的最后阶段。患有脓毒症的重症成人有极大几率会出现水肿和器官衰竭，这是由于在重症期间所施用的液体积累过多和液体排出能力变弱（例如，由于急性肾脏损伤）。每天记录液体的摄入量、输出量、平衡和体重，并设定具体的液体管理目标，能够在一定程度上帮助临床医生预防因液体积聚而导致的不良后果，如急性肾损伤、腹部隔间综合征和死亡。在危重病人的康复过程中，病人可能会自发地排泄出过多的积液。对于一些病人来说，通过药物（如利尿剂）或机械（如肾脏替代疗法）的方法来促进液体的排出可能是必要的。

  一项对 1000 名机械通气患者进行初始复苏后急性肺损伤的临床试验报告说，与保守的液体管理相比，宽松的液体管理在 7 天内增加了大约 7 L 的液体积聚 (P .001)，但两组之间的死亡率没有显著差异（保守派 [25.5%] 与自由派 [28.4%]；P = .30）。保守液体管理组的患者存活天数更多（平均 [SD] 14.6 [0.5] 天 vs 宽松组 12.1 [0.5] 天；P .001）并且在 60 天时无需机械通气天数、在 60 天时没有在 ICU 度过的天数更多（自由组为 13.4 [0.4] 天 vs 11.2 [0.4] 天；P .001）。GODIF 试验将滴定法以达到净负液体平衡与标准治疗进行了比较。由于液体平衡评估不精确，临床试验提前停止，强调了测试这一科学问题的挑战。方案被改变后，试验的第二阶段继续进行。

  关于肾脏替代疗法去除多余的液体，RCTs的结果是矛盾的。在一项231名患者的单中心RCT中，早期肾脏替代疗法（39.3%）与晚期肾脏替代疗法（54.7%）在90天的随访中死亡率较低（P = .03）。在这项试验中，早期肾脏替代治疗的定义是，如果尿量至少在12小时内低于0.5ml/kg/h，或血清肌酐水平比基线倍，则开始肾脏替代治疗。晚期肾脏替代治疗被定义为只有在尿量少于0.3ml/kg/h至少24小时和/或血清肌酐水平与基线倍以上或血清肌酐水平大于或等于4mg/dl和/或在48小时内急性增加至少0.5mg/dl或急需肾脏替代治疗如难治性高血容量或高钾血症等情况下才启动治疗（54.7%；90天随访时P = .03）。

  然而，这些结果在3个较大的多中心试验中没有正真获得证实。在AKIKI试验中（620名患者，包括484名脓毒症患者），早期与延迟肾替代治疗的60天死亡率没有区别（48.5% vs 49.7%；P = .79）。在IDEAL-ICU试验中（488名脓毒症患者），早期策略组90天的死亡率为58%，延迟策略组为54%（P = 。38）。在STARRT-AKI国际RCT（3019名急性肾损伤患者，其中57.7%患有脓毒症）中，早期（加速策略）组的90天死亡率为43.9%，标准策略组为43.7%（P = .92）。加速策略组的幸存者中肾脏替代治疗的比例更高（10.4% vs 6.0%）。

  总之，在没有急性呼吸窘迫综合征的患者中，随机对照试验不支持早期（或加速）肾脏替代疗法以去除液体。此外，与中等速率的液体清除（1.01-1.75 mL/kg/小时）相比，肾脏替代疗法的液体清除速度较慢（净超滤1 mL/kg/小时）和快速（净超滤1.75 mL/kg/小时），可能与更高的死亡率和更长的肾脏替代治疗维持的时间有关。在危重疾病后期通过肾脏替代疗法去除液体的最佳速度和维持的时间仍不清楚。

  静脉输液可分为晶体液（包含水和电解质）或胶体液（包含水、电解质和一种较大的化合物）。最常见的晶体液是0.9%的氯化钠（生理盐水）和平衡或缓冲晶体液，如乳酸林格液。

  目前有两类等渗性晶体液：0.9%的氯化钠（生理盐水）和平衡性晶体液，其中用乳酸盐、葡萄糖酸盐或乙酸盐等缓冲液替代氯化物，以防止高氯代谢性酸中毒。多项大型国际RCT比较了平衡溶液与生理盐水在危重病人中的液体复苏情况。在SPLIT试验的2278名ICU患者中（其中只有77人有脓毒症），平衡晶体液组有9.6%的患者发生急性肾损伤，0.9%盐水组有9.2%的患者发生急性肾损伤（P = 0.77）。在SMART试验中，在单一学术机构的15802名重症成人中，平衡晶体液组的死亡、肾脏替代治疗或持续肾功能障碍率为14.3%，0.9%盐水组为15.4%（P = .04）。在1641名脓毒症患者的SMART试验的二级分析中，平衡晶体液组的30天院内死亡率为26.3%，0.9%盐水组为31.2%（P = .01）。在BaSICS试验的10 520名重症成人中，随机接受平衡晶体液的患者（26.4%）和随机接受0.9%生理盐水的患者（27.2%）的90天死亡率没有差异（调整后的危险比为0.97[95%CI，0.90-1.05]），平衡晶体液组的脓毒症患者的90天死亡率为46.7%，生理盐水组为49%。在PLUS试验的5037名重症成人中，平衡晶体液组和0.9%生理盐水组患者的90天死亡率没有差异（21.8% vs 22.0%；差异，-0.2个百分点[95% CI，-3.6至3.3]）。在脓毒症患者中，平衡晶体液组和生理盐水组90天的死亡率没有显著差异。

  一项对6项低偏倚风险的RCTs中34450名患者的荟萃分析报告称，与生理盐水相比，平衡溶液的90天死亡率的相对风险为0.96（95%CI，0.91-1.01）。在贝叶斯分析中，平衡晶体液与生理盐水相比降低死亡率的概率为89.5%。在5项RCTs的6754名脓毒症患者中，平衡晶体液组和生理盐水组的死亡率没有差异（31.3% vs 33.9%；相对风险，0.93 [95% CI, 0.86-1.01]）。在一项预先计划的亚组分析（BASICS试验）中，平衡晶体液增加了483名脑外伤患者的死亡率（odds，1.48；95%可信区间，1.04-2.09）。能想象，平衡晶体液在脓毒症患者中至少能够达到与生理盐水一样好的结果。

  人血白蛋白是ICU环境中最常使用的胶体。一项针对6997名重症患者（包括1218名脓毒症患者）的RCT报告称，与生理盐水相比，白蛋白并没有降低死亡率（白蛋白为20.7%，生理盐水为20.8%；P=0.87）。一项针对1818名ICU败血症患者的RCT发现，接受白蛋白的患者（31.8%）与接受晶体液的患者（32.0%）相比，在28天的随访中，死亡率没有显著差异（P = .94）。

  在多项RCTs中，半合成胶体溶液（如羟乙基淀粉）与脓毒症患者急性肾损伤、肾脏替代治疗和死亡的比率增加有关。在一项针对537名脓毒症患者的RCT中，与晶体液治疗（乳酸林格）相比，羟乙基淀粉增加了急性肾损伤的发生率（22.8% vs 34.9%；P = 0.002）。在一项针对804名败血症或败血性休克患者的RCT中，与醋酸林格相比，羟乙基淀粉增加了90天的死亡率（51% vs 43%；P = .03）。在一项针对7000名ICU患者的RCT中，与生理盐水相比，羟乙基淀粉显著增加了肾脏替代治疗的需要（7.0%vs5.8%；P = .04）；在这项试验中的1921名脓毒症患者亚组中，与生理盐水相比，羟乙基淀粉没有增加死亡率（羟乙基淀粉的死亡率为25.4%，生理盐水为23.7%；风险比，1.07 [95% CI, 0.92-1.25]；P = .38）。总之，羟乙基淀粉不应该给脓毒症患者使用。

  一项包括85项研究中的3601名患者的系统回顾报告称，快速输液速度（30分钟）与增加输液反应中的每搏量或心输出量的概率较高有关，可能是通过更有效地增加静脉回流和前负荷。在12.7%的试验中，液体使用量小于500ml，在79.4%的研究中为500ml，在7.9%的报告中为500ml以上。一项涉及10 520名需要静脉输液治疗的危重病人的RCT比较了以较慢的速度（33ml/h）与较快的速度（999ml/h）输液。接受慢速输液组的死亡率为26.6%，快速输液组为27.0%（P=0.46）。在一项事后分析中，在包括脓毒症患者的亚组中，较快的输液速度与获益有关（死亡率的几率为0.72[95%可信区间，0.54-0.91]；获益的概率大于0.99）。不同的输液速度对脓毒症重症患者结局的影响仍不清楚。应用证据、不确定因素、 和未来的方向

  在治疗脓毒症患者时，临床医生必须评估在危重病的每个阶段进行液体治疗的好处和风险（方框）。有关液体管理的决定需要仔细考虑患者的急性病症和可能会影响液体反应性的慢性并发症（如右心室衰竭）或患者接受液体而不发生液体治疗并发症的能力（如终末期肾脏疾病）（表1）。有关患者病情的信息应与证据相结合，以了解哪些液体疗法能改善患者的预后。

  根据目前的证据，脓毒症危重患者通常应接受补液作为扩张治疗、维持治疗或药物医治。额外的静脉输液和输液量应基于病史、体检、实验室研究和影像学，以及病人的病期和液体反应性的测量。限制输液的效果从有益（如缩短急性呼吸窘迫综合征的通气时间）到无益（如没有证据说明对脓毒症引起的低血压的死亡率有影响），再到有害（如腹部隔间综合征）。平衡晶体液是脓毒症患者合理的初始静脉输液，但对于脑外伤患者应避开使用平衡晶体液。羟乙基淀粉是一种半合成的胶体溶液，在脓毒症患者中应避开使用。

  液体治疗是治疗危重脓毒症患者的重要组成部分。尽管脓毒症患者的最佳液体管理仍不确定，但临床医生应考虑危重疾病各阶段液体管理的风险和益处，避免使用羟乙基淀粉，并促进急性呼吸窘迫综合征恢复期患者的液体排出。