【话险危夷】感染性休克患者的早期辅助亚甲蓝：一项随机对照试验

  与安慰剂相比，早期辅助MB 给药可减少感染性休克患者的升压药维持的时间、累积液体平衡以及 ICU 和住院时间。没有与其使用相关的严重不良反应。我们的结果支持将 MB 作为感染性休克患者的早期辅助治疗的持续研究，以证实在更大型的多中心随机临床试验中的潜在益处。

  亚甲蓝(MB) 已作为难治性感染性休克患者的抢救疗法进行了测试。然而，缺乏关于 MB 作为辅助疗法、其最佳时机、剂量和安全性的证据。我们的目的是评估早期辅助 MB 是不是能够缩短感染性休克患者的血管升压药停药时间。

  在这项单中心随机对照试验中，我们根据Sepsis-3 标准将感染性休克患者分配至 MB 或安慰剂组。主要结果是 28 天时停用血管升压药的时间。次要结果包括第28 天时未使用升压药的天数、用机械呼吸机的天数、ICU 和医院的住院时间以及第 28 天时的死亡率。

  在91 名随机患者中，45 名被分配到 MB，46 名被分配到安慰剂。MB 组停用血管升压药的时间更短（69 小时 [IQR 59–83] 对比 94 小时 [IQR 74–141]；p 0.001），第 28 天多一天不使用血管升压药（p = 0.008 )，与对照组患者相比，ICU 住院时间缩短 1.5 天 (p = 0.039)，住院时间缩短 2.7 天 (p = 0.027)。用机械呼吸机的天数和死亡率相似。没有与 MB 管理相关的严重不良反应。

  在感染性休克患者中，在24 小时内启动 MB 可以缩短停用血管升压药的时间，并增加28 天时不用血管升压药的天数。它还减少了在ICU 和医院的停留时间，而没有副作用。我们的研究支持在更大规模的随机临床试验中进一步研究 MB。

  脓毒症是宿主对感染的失调反应，其特征是内皮功能障碍导致血管通透性增加、一氧化氮(NO) 代谢异常、血管扩张以及其他全身性紊乱。除抗生素外，拯救脓毒症运动(SSC) 指南还建议将早期液体复苏作为管理的基石；然而，只有一半的患者对液体挑战有反应，并且他们的血液动力学影响是短暂的，有时持续时间短至 10 分钟；因此，需要升压药来改善器官灌注。去甲肾上腺素是首选，但高剂量会增加不良反应的风险，例如快速性心律失常、心肌功能障碍、外周缺血，甚至免疫抑制。因此，最近提出了针对涉及血压调节和内皮功能的不同系统的药物组合。这种“多模式策略”能够在一定程度上帮助恢复组织灌注，同时降低单一药物的潜在毒性。

  亚甲蓝(MB) 是诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 及其下游酶可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC) 的特异性抑制剂。通过其间接升压作用，它已被证明可以在 NO 上调的情况下恢复血管调节。然而，大多数临床研究都是针对体外循环 (CPB) 后的血管麻痹进行的，这是另一种类似于脓毒症的血管扩张性休克形式。尽管20 年前在感染性休克患者中进行的两项短期随访（≤48 小时）的小型随机对照试验 (RCT) 取得了令人鼓舞的结果，但很快就失去了进一步研究的动力。基于大型数据集，人们越来越认识到儿茶酚胺血管升压药的较高暴露与感染性休克中多器官衰竭和死亡的风险增加有关；因此，去甲肾上腺素需求的时间是一个合理的以患者为中心的中间结果，以便为将儿茶酚胺保留剂添加到多模式策略铺平道路。我们设计此 RCT 以评估与安慰剂相比，早期辅助 MB 给药是不是能够缩短感染性休克患者停用升压药的时间。

  根据Sepsis-3 标准（高度怀疑或确诊感染，需要去甲肾上腺素维持 MAP≥65 mmHg，充分液体复苏后血清乳酸 2 mmol/L）定义的≥18 岁感染性休克患者资格。排除标准包括去甲肾上腺素开始后 24 小时、怀孕、48 小时内死亡的高概率、并发出血性、阻塞性或低血容量性休克、严重烧伤、6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏病史、对亚甲蓝、吩噻嗪或食用染料过敏，近期（4 周）服用选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂，以及患者或决策者拒绝参与。

  在签署知情同意书后，患者被随机分配接受MB，使用在密封不透明信封中准备的预定随机序列。该序列由计算机以 1:1 的分配比例生成，使用大小为 4 的排列块。重症监护医生负责分配干预措施。患者、临床医生、研究人员和结果评估人员对接受的治疗不知情。分配到 MB 组的患者接受静脉内 (IV) 输注 100 mg MB 溶解于500 ml 0.9% 氯化钠溶液中，输注时间超过6 小时，每天一次，总共 3 剂。分配到对照组的患者接受相同剂量的 500 毫升不含 MB 的 0.9% 氯化钠。为了尽最大可能避免输液的视觉识别，所有输液袋和聚氯乙烯管线均在中心药房用不透明信封准备。在两组患者中，如果去甲肾上腺素剂量达到≥0.25 mcg/kg/min，则以 0.03 IU/min 的剂量开始辅助血管加压素；只要需要血管升压药，每天至少重复 3 次容量反应性评估。通过持续输注 200 mg/天剂量的氢化可的松也是我们单位的标准，并且在停用所有血管加压药后 6 小时内停用，无需逐渐减量。护士引导的血管加压药逐渐减量方案包括以 15-20 分钟的间隔滴定去甲肾上腺素，以将平均动脉压 (MAP) 维持在 65 至 75 mmHg 直至完全停药，并且仅在停药后每小时以 0.005 UI/min 的速度逐步停用血管加压素完全停用去甲肾上腺素。对所有患者进行随访直至入组 28 天，将停用血管升压药的时间作为主要结局，定义为至少连续48 小时停用所有血管升压药。次要结果包括第28 天时未使用血管升压药的天数、第28 天时的全因死亡率、血清乳酸水平、用机械呼吸机的天数、ICU 住院时间和住院时间；以及干预后血清肌酐、胆红素、天冬氨酸/丙氨酸氨基转移酶、PaO2/FIO2比值和射血分数的变化。

  从2017 年 3 月 16 日到 2022 年 7 月 30 日，对 308 名患者进行了资格评估，其中 92 名接受了随机分组。MB 组的一名患者在第一次干预后撤回同意；因此，91名患者被纳入分析，其中 45 名患者被分配到 MB，46 名患者被分配到对照组。对照组中有 1 例患者在接受第 3 剂之前死亡；所有其他患者都接受了完整的方案。所有患者均接受氢化可的松。中位年龄为 46 岁 (IQR 35–55)，60% 为男性，46% 出现急性肾损伤 (AKI)。脓毒症最常见的来源是肺部 (49.5%) 和腹腔内 (38.5%)。所有患者在感染性休克诊断后 3 小时内接受抗菌治疗。大多数患者接受机械通气，并在休克识别最初 6 小时后接受指定的干预。两组的这些和其他基线）。干预组MB的每日体重剂量为1.2mg/kg (IQR 1.1–1.4)。未使用其他血管升压药（去氧肾上腺素、血管紧张素II、肾上腺素、）或正性肌力药（米力农、多巴酚丁胺）。

  最常见的副作用是绿蓝MB组45例患者中有42例(93%)出现尿液变色。MB组患者的最高高铁血红蛋白饱和度非常明显升高 (2.9% [IQR 2.2-3.3] vs 0.5% [IQR 0.4-0.7];p 0.001)。至于其他潜在的不良反应，改变射血分数，PaO-2 /FIO2，血清肌酐，胆红素和肝脏转氨酶的变化无显著差异干预后各组间差异

  在这项单中心随机对照试验中，我们得知在感染性休克诊断后24小时内给予辅助MB可缩短血管加压药停药的时间，重要的是，未曾发现严重的不良反应。的 我们研究结果的临床意义可能会改变目前对MB作为一种抢救疗法的理解，使其成为疾病早期阶段的辅助疗法。由于它与其他儿茶酚胺节省剂相比，MB的安全性、更广泛的可获得性和更低的成本有极大几率会出现 作为一种可行的治疗方法，在多模式策略中维持MAP和改善组织灌注，同时减少 大剂量血管升压药物的风险。据我们所知，这是比较MB与安慰剂在感染性休克患者中的最大的随机对照试验。在2001 年，他们将 20 名感染性休克患者随机分配到安慰剂组或注射 2 mg/kg 的 MB，随后连续输注 4 小时，总剂量为 5.75 mg/kg，并对患者进行长达 24 小时的随访。

  尽管对照组有更多的患者死亡（7 比 3）并且 MB 组的血管升压药支持维持的时间更短（71 小时比 93 小时），但这些差异并不显着。2002 年，Memis 等人。将 30 名感染性休克患者随机分配到安慰剂组或在 6 小时内以 3 mg/kg 的剂量输注 MB，并随访 48 小时。他们发现没细胞因子水平差异或任何其他相关结果；尽管如此，他们报告了 MB 组患者的 MAP 显着但短暂的增加。在这两项有希望的研究发表后不久，一项包含 797 名感染性休克患者的大型 III 期多中心随机对照试验发表了。将患者随机分配至安慰剂组或 NOS 抑制剂 N(G)-甲基-L-精氨酸盐酸盐 (546C88)。由于 28 天时心血管原因死亡率显着增加 10%，该研究提前终止。这似乎停止了研究 NO 抑制的热情；然而，重要的是要注意该分子是非选择性的，抑制 NOS 的诱导型和组成型同种型（不同于选择性抑制诱导型的 MB）。即使在脓毒症中，保留组成型同种型对于维持体内平衡也很重要；例如，改善微循环、增加缺血区域的血流量、清除氧自由基以及增强巨噬细胞对微生物的杀灭作用。据推测，全面抑制 NO 与脓毒症的不利影响相关，可导致加速器官损伤；

  因此，MB 提供的 NO 级联内更下游的抑制可能是更好的方法。依据这一些假设，在最近的系统回顾和汇集观察和 RCT 研究的荟萃分析中，MB 与死亡率降低有关。由于从关于 CPB 的主要文献推断，MB 最常用来医治感染性休克被报告为单次输注；但与脓毒症不同的是，CPB 的全身炎症损伤在多达 50% 的患者中，这样的一种情况发生在几个小时内。相比之下，感染性休克中炎症损伤的维持的时间更难预测，而且我们大家都知道，即使在最近的临床试验中的最佳条件下，血管升压药需求的预期维持的时间也为 2-3 天。这就是我们决定重复给药 MB 的原因。考虑到仅在第二次给药后 MB 的 NE 需求显着低于对照组（图 2），我们大家都认为我们的积极发现部分归因于这种方法，它提供了更长的 iNOS 和 sGC 抑制时间范围。最近一项大型回顾性研究的数据支持这一假设；Sari-Yavuz 等人。研究了危重休克患者 MB 的不同给药方式，他们报告说抑制 NO 通路的时间长短可能会影响对 MB 的反应，而不是累积剂量。

  关于潜在的不利影响，之前的两项小型非随机研究表明，MB 可能会因肺血管收缩而导致氧合作用恶化。Gachot 等人。据报道，在 3 mg/kg 的 MB 推注超过 10 分钟后，PaO2/FIO2 比率从 229 显着降低，Weingartner 等人。发现在 4 小时内以 4 mg/kg 的剂量给药后，PaO2/FIO2 比率从 168 下降到 132；然而，这些不利影响是短暂的，并且没有被包括我们在内的其他随机对照试验证实，因为我们的大多数患者都被诊断为 ARDS，并且 PaO2/FIO2 比值和机械通气天数的变化在治疗后组间相似。此外，众所周知，与有益效果不同，MB 的毒性特征与剂量相关，因此在那些非随机研究中使用的速率/剂量可能是不安全的。已显示 1 mg/kg 的剂量足以改善人类感染性休克中的 MAP、左心室功能和组织氧合，而≥7 mg/kg 可能会损害内脏灌注，并且在 2 mg/kg 以下很少出现不良反应。此外，连续长时间输注 MB 可能会引起更高的累积剂量，这可能是有毒的并导致高铁血红蛋白血症。

  总之，与安慰剂相比，早期辅助MB 给药可减少感染性休克患者的升压药维持的时间、累积液体平衡以及 ICU 和住院时间。没有与其使用相关的严重不良反应。我们的结果支持将 MB 作为感染性休克患者的早期辅助治疗的持续研究，以证实在更大型的多中心随机临床试验中的潜在益处。

  血管活性药物的大剂量使用会导致不良反应的发生，包括增加心肌耗氧量、心律失常、甚至导致外周组织和重要器官缺氧。指南推荐当使用去甲肾上腺素后MAP仍不达标的患者，建议联合使用血管升压素，但血管升压素的使用有潜在导致低钠血症、肺血管收缩等不良反应发生的风险。脓毒症现有的治疗方案并未大大降低患者病死率，仍需要寻求新的药物，为治疗脓毒症及脓毒性休克患者提供新的可能。亚甲蓝作为一种传统的治疗高铁血红蛋白的还原剂，近年来在临床中的作用逐渐被发掘；

  其主要机制为抑制一氧化氮的生成并降低其活性，改善重要器官的血流灌注。近年来，亚甲蓝纠正脓毒性休克血流动力学紊乱的作用非常关注，其治疗脓毒性休克的作用机制、治疗时间窗、给药方式和不良反应等研究不断深入，在大多数亚甲蓝治疗脓毒症的研究中，亚甲蓝的使用是排在传统治疗药物之后，即在脓毒性休克的晚期使用。有试验多个方面数据显示，疾病晚期使用亚甲蓝的患者病死率仅从66%下降到60%。在脓毒症早期使用亚甲蓝，也许对降低病死率大有裨益，这不失为作为治疗脓毒症及脓毒性休克状态的一个新的研究方向。