重症医学中的雾化抗生素

  未来的优势 RCT 应包括由 XDR GNB 引起的 VAP 患者，并比较短程吸入与全身多粘菌素。

  机械通气患者的气雾剂疗法输送由吸入气体驱动的药物颗粒。支气管扩张剂、类固醇、粘液溶解剂、多粘菌素和氨基糖苷类是主要处方。对于呼吸机相关性肺炎 (VAP) 患者的雾化、技术和实施策略之间的差异，从业者普遍缺乏知识。气雾化颗粒预期到达的呼吸系统部分会影响气雾剂的有效性。

  将吸入的支气管扩张剂、类固醇和粘液溶解剂输送到气管支气管树很容易，因为目标器官与呼吸机回路很接近。药理作用遵循“开-关”效应。无论雾化器的位置和雾化类型如何（呼吸驱动或连续，图1a -f），都能获得预期的支气管扩张剂效果。吸气气流湍流促进支气管沉积，无需修改呼吸机设置。将雾化器放置在加热加湿器的入口处，可以在高流量鼻插管吸氧期间进行气溶胶支气管扩张剂治疗。肺部药物输送被限制为 雾化器中标称剂量的 5%。吸入抗生素治疗呼吸机相关气管支气管炎 (VAT) 或囊性纤维化支气管扩张的原理略有不同。由于雾化多粘菌素和氨基糖苷类是浓度依赖性抗生素，因此杀菌效果与递送剂量成正比。增加气雾剂输送到气管支气管树能够最终靠最大化推注效应来获得（图1c，d）。大多数 VAP 在支气管定植后通过持续微量吸入气管套周围受污染的口咽或胃内容物而发展。抗生素雾化会干扰气管支气管细菌微生物组，并可能会影响抗生素耐药性和复发的风险。

  用于治疗 VAP 的抗生素雾化是困难的，因为雾化颗粒一定要通过复杂的分支气管网络，其口径向肺泡空间不断减小（图 1 的左侧部分）。吸气湍流导致的支气管沉积减少了抗生素输送到受感染的肺实质。氨基糖苷类和多粘菌素的肺部杀菌作用具有浓度依赖性，因此限制支气管沉积对于治疗效率至关重要。雾化颗粒的质量中值空气动力学直径应保持低于 5 µ 以渗透到肺实质中。通过支气管肺泡灌洗获得的抗生素上皮衬里液浓度在很大程度上高估肺间质浓度，因为纤维镜的远端尖端被高支气管浓度污染，应谨慎解读。在连续雾化的呼气阶段，气溶胶在吸气支中积聚，这种“团块”在下一次吸气时被推入呼吸系统（图1 a-d）。优化气溶胶输送是通过最大化“推注效应”来实现的：使用连续而不是呼吸驱动的雾化并将雾化器定位在靠近呼吸机的位置（图 1a- d）。限制吸气湍流是通过在延长的吸气时间内提供恒定的吸气流量并通过短期镇静来避免患者与呼吸机的不协调来实现的。优化呼吸机设置的证据仅限于增加气溶胶输送，并且缺乏治疗效率获益的报道。

  患有和不患有囊性纤维化支气管扩张症的患者都受到经常由铜绿假单胞菌引起的慢性支气管感染的影响。环丙沙星和氨基糖苷类药物的雾化显著延迟了首次恶化的时间，并改善了非囊性纤维化患者的生活品质。由于耐药表型的潜在出现，很少能实现彻底根除微生物。多粘菌素和氨基糖苷类药物通常以非标准化方式在重症患者中雾化。耐碳青霉烯类非发酵革兰氏阴性杆菌 (GNB) 是主要目标。由于辅助雾化抗生素缺乏益处，欧洲临床微生物学和传染病学会的文件不推荐在 VAP 中标准使用。三项随机对照试验 (RCT) 后来证实缺乏益处。系统回顾和荟萃分析报道作为替代策略给药吸入氨基糖苷类/多粘菌素肾毒性风险降低。

  过去随机对照试验中存在的混淆因素和方法学上的不足不应重复:混合易感和XDR GNB引起的VAP；选择多种抗生素方案，而不是单一治疗;选择呼吸驱动而不是连续雾化;雾化低剂量氨基糖苷/多粘菌素；忽略机械通气机设置的优化。早期VAP应优先纳入，以避免延长实变，限制抗生素的肺部渗透。应通过短效异丙酚镇静来避免呼吸机的不同步，肌肉松弛剂的使用仅限于难治性不同步。气溶胶输送提供吸入气体的部分加湿，使用干燥携带气体少于60分钟不会引起明显的气管支气管损伤。不一样雾化器及是否使用加湿器对通气患者肺沉积及疗效的影响有待进一步研究。虽然网状雾化器比喷射雾化器更受欢迎，但雾化器的类型似乎并不影响药代动力学。在治疗由 XDR GNB 引起的 VAP 的替代策略下进行 RCT 是一个优先事项。5 天方案替代多粘菌素雾化方案的疗效应在 XDR GNB 引起的 VAP 患者中得到解决。最后，需要评估气溶胶抗生素对接受体外膜肺氧合患者的影响。总之，气雾剂疗法根据目标遵循不同的输送原则：气管支气管树或肺实质。我们应该认识到，吸气湍流会促进支气管沉积并限制抗生素输送到受感染的肺实质，优化雾化技术可能是治疗效率的先决条件。监督管理的机构对新抗生素或新给药方式的批准遵循非劣效性试验规则。未来的非劣效性 RCT 应关注由 XDR GNB 引起的 VAP 患者，并将吸入多粘菌素与静脉注射新头孢菌素/β内酰胺酶抑制剂作比较。未来的优势 RCT 应包括由 XDR GNB 引起的 VAP 患者，并比较短程吸入与全身多粘菌素。

  根据靶器官的药物气雾剂输送的特异性。如左方块所示，气雾剂递送支气管扩张剂、类固醇和粘液溶解剂至气管支气管树很容易，因为目标器官（气管和大直径支气管）在气管插管后立即开始。吸气湍流促进气管支气管沉积和治疗效率。将抗生素气溶胶输送到肺实质要困难得多。受感染的肺泡（浅棕色）远离气管插管，雾化颗粒必须穿过复杂的小直径支气管网络，部分被化脓性栓塞阻塞。输送到肺炎区域的抗生素量对于实现杀菌效率至关重要。吸气气流湍流促进气管支气管嵌塞并减少气溶胶输送到感染区域。能够最终靠使用恒定的吸气流量、延长吸气时间并避免与呼吸机的任何不协调来限制它们。右侧块显示“团注效应”（黄色）及其组成部分。推注效应于 2020 年首次被描述 ；它存在于连续雾化 (a-d) 期间，被定义为呼气期间吸气管中雾化颗粒的积聚，这些颗粒在下一次吸气时被推入呼吸系统。增加推注效果对于最大化气雾剂输送至关重要 (a-d)。将振动网雾化器 (VMN) 定位在 Y 形件之前 15 厘米处，与显着 (++++) 推注呼气废物相关（a、b）。将 VMN 放置在靠近呼吸机的位置可最大限度地减少 (+) 呼气废物，增加推注效果和气溶胶输送 (c、d)。呼吸驱动的雾化消除了推注效应 (e,f)。雾化时间是吸气时间与呼吸周期总时间 (Ti/Ttot) 的函数，并且与呼吸频率无关：雾化时间（秒/分钟）= 60× 0.75 × Ti/Ttot。与非同步网状雾化器相比，PDDS 将雾化时间延长了 3 至 9 倍。由于它排除了高剂量抗生素的给药，因此不应将其用于输送吸入抗生素以治疗呼吸机相关性肺炎。黑色箭头表示来自呼吸机的吸气流量。红色箭头表示来自呼吸系统的呼气流量。蓝色箭头表示流速。

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